A história do jogo se passa em 2016, 9 anos depois do Call of Duty 4: Modern Warfare. E novamente a instabilidade política na Rússia ameaça o mundo, com organizações terroristas. O líder é Vladimir Makarov, aliado de Zakhaev, que planejou ataques nucleares no Call of Duty 4: Modern Warfare.[3]
Um dos protagonistas do Call of Duty 4: Modern Warfare, John “Soap” MacTravish, foi promovido à capitão da SAS, um grupo militar de elite do Reino Unido. É ele quem guia o jogador nas missões, que vão desde as montanhas na Rússia até as favelas no Rio de Janeiro.[3]
O personagem controlado é Gary “Roach” Sanderson, que integra uma força-tarefa multinacional liderada por MacTavish para deter a reconstrução do grupo nacionalista extremo que detonou uma bomba nuclear no Call of Duty 4: Modern Warfare
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